Негативні симптоми шизофренії можуть виникати у вигляді первинних симптомів (основа патофізіології шизофренії), або у вигляді вторинних симптомів, які пов’язані або спричинені іншими факторами, такими як позитивні симптоми, афективні розлади або побічна дія лікарських препаратів¹.
Вторинні негативні симптоми часто купіруються при усуненні першопричини. Наприклад, негативні симптоми, обумовлені позитивними симптомами, можуть нівелюватися при полегшенні психотичного стану².
Вторинні негативні симптоми часто купіруються при усуненні першопричини. Наприклад, негативні симптоми, обумовлені позитивними симптомами, можуть нівелюватися при полегшенні психотичного стану³.

Можливості терапії стійких та домінуючих негативних симптомів шизофренії були оцінені під час міжнародного, загальноєвропейського, багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого дослідження у фазі 3b. Пацієнтам був призначений досліджуваний препарат і засіб порівняння. Спостереження йшло паралельно у двох групах. Пацієнти приймали фіксовану/змінну дозу препарату. Усі пацієнти досягли повноліття, були в стабільному стані, у клінічній картині переважали негативні симптоми шизофренії. Дослідження проводилося відповідно до протоколів ЕMA (Європейське медичне агентство) і FDA (Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США)^6,7.
Досліджуваним препаратом був карипразин. Препаратом порівняння – рисперидон, атиповий антипсихотичний препарат, який часто призначається хворим на шизофренію. Цільова доза рисперидону склала 4 мг/добу. Вона була обрана у зв’язку з низьким ризиком розвитку екстрапірамідних симптомів⁸.
Рисперидон був обраний з числа антипсихотичних препаратів другого покоління на підставі наступних критеріїв.
Відповідно до результатів масштабного метааналізу, чотири антипсихотичні препарати (оланзапін, рисперидон, амісульприд та клозапін) є дієвішими для лікування негативних симптомів, аніж антипсихотичні препарати першого покоління, хоча перевага жодного з них, порівняно з іншими трьома препаратами, не була доведена⁹. Будь-який із цих препаратів міг бути використаний в якості активного препарату порівняння. Остаточний вибір був зроблений на користь рисперидону, оскільки клозапін не використовується як препарат першої лінії терапії шизофренії¹⁰. Оланзапін міг потенційно призвести до спотворення дизайну дослідження через ризик виражених побічних дій засобу¹¹. Найчастіше спостерігається збільшення ваги пацієнта¹². Оскільки мета дослідження полягала у збереженні стабільних позитивних симптомів та покращенні негативних симптомів, вибір дози амісульприду був би проблематичним. Крім того, існують дані дослідження, в якому було виявлено, що в разі рецидиву доза амісульприду не може бути скоригована. Додаткові аспекти полягали в тому, що амісульприд недоступний у різних європейських країнах і має профіль побічної дії, відмінний від профілю побічної дії карипразину (більша частота седативної дії). З урахуванням усіх цих аспектів, було прийнято рішення про застосування рисперидону в якості найкращого можливого препарату порівняння, оскільки ідеального варіанту не існує.
Для того, щоб гарантувати, що зміна вираженості негативних симптомів не була вторинною стосовно покращень в інших доменах симптомів, пацієнти з позитивними симптомами, симптомами помірної або тяжкої депресії, або клінічно значущим паркінсонізмом були виключені з дослідження.
Також застосовувалися додаткові критерії включення і виключення для забезпечення достовірності оцінювання негативних симптомів, та виключення ризику впливу на негативні симптоми змін інших симптомокомплексів³.
У дослідженні були передбачені 3 періоди:
• 4-тижневий вступний проспективний період;
• 26-тижневий період рандомізованого лікування у 2 фазах (1:1) у подвійному сліпому режимі (2-тижневий період перехресного підбору дози, в якому доза при рандомізованому лікуванні була підвищена до цільової та попередній антипсихотичний препарат був відмінений, а також 24-тижневий період підтримання цільової дози);
• 2-тижневий період подальшого спостереження для оцінювання безпечності.
Пацієнти отримували цільові дози карипразину 4,5 мг/добу (n = 227) або рисперидону 4,0 мг/добу (n = 229) ^3,25.

Основним критерієм ефективності терапії була зміна оцінки негативних симптомів за шкалою PANSS (PANSS-FSNS)¹³ на 26 тижні дослідження щодо вихідних значень. Вищі оцінки (бали) вказували на вираженішу тяжкість симптомів шизофренії у піддослідних.
Шкала PANSS є модифікованою шкалою, порівняно із субшкалами оцінки негативних симптомів PANSS (за винятком 2 когнітивних показників за субшкалою оцінки негативних симптомів, і включає 2 показники загальної психопатології, які належать до негативних симптомів) ³.

Джерела: Marder, S. R., Davis, J. M. & Chouinard, G. The effects of risperidone on the five dimensions of schizophrenia derived by factor analysis: Combined results of the North American trials. J. Clin. Psychiatry 58, 538–546 (1997)¹³; Kay, S. R., Fiszbein, A. & Opler, L. A. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophr. Bull. 13, 261–276 (1987)¹⁴ (Графічне представлення текстових даних)
Статистично значущий поділ результатів терапії між групами був відзначений на 14 тижні та зберігався до кінця дослідження. Середня різниця за методом найменших квадратів (LSMD) склала -1,46 (95% довірчий інтервал (CI), -2,39, 0,53; P = 0,0022; величина ефекту = 0,31)⁵.

Відповідь на терапію (зниження балу за шкалою PANSS-FSNS на ≥ 20% до 26 тижня) була досягнута у значно більшої кількості пацієнтів, які отримували карипразин (69%), ніж у пацієнтів, які отримували рисперидон (58%) (відношення шансів = 2,08; P – 0,0022).
При проведенні ретроспективного аналізу результат лікування був також оцінений відповідно до зниження оцінки за шкалою PANSS-FSNS – на ≥ 30% до 26 тижня терапії. Частота відповіді була знову значно вищою у пацієнтів, які отримували карипразин (50%), ніж у пацієнтів, які отримували рисперидон (36%) (P = 0,0033).
Результати дослідження показали, що пацієнти краще відповідають на лікування карипразином, ніж рисперидоном. ³

Важливо відзначити, що зміни вираженості негативних симптомів ставали прямим наслідком дії карипразину на негативні симптоми, а не вторинним стосовно полегшення інших симптомокомплексів^3,25.

Різнорідність негативних симптомів вказує на можливі відмінності між основними патофізіологічними механізмами їх появи та психопатологічними результатами їх впливу на стан хворого^15,16. Розуміння того, яким чином карипразин впливає на усі можливі варіанти проявів негативних симптомів, може дозволити оцінити ефективність лікування в цілому.
Зміни окремих показників негативних симптомів, виміряних за шкалою PANSS, і чинників, які базуються на PANSS, були досліджені під час проведення ретроспективних аналізів⁴. Різниця в середній зміні показників щодо вихідних значень була статистично значущою на користь карипразину, порівняно з рисперидоном, за більшістю показників субшкали оцінки негативних симптомів PANSS, а також за загальним результатом оцінки за даною субшкалою.
Слід зазначити, що середній бал, який показує зміни за кількома показниками, призначений для оцінки ключових конструктів негативних симптомів, був статистично значущим на користь карипразину: сплощений афект, абулія (вимірювана за показником N2, емоційне відчуження), асоціальність (вимірювана за показниками N3, неконтактність, і N4 – пасивне/апатичне соціальне відчуження)⁴. Хоча в субшкалі негативних симптомів відсутній показник ангедонії, покращення при застосуванні карипразину може бути оцінене при аналізі змін у таких показниках як N2 і N4 (критерії зниження рівня зацікавленості, соціальної залученості).
Слід зазначити, що при оцінюванні критерію «стереотипність мислення» не було виявлено суттєвих відмінностей між групами пацієнтів. Але даний показник вже не входить до домену негативних симптомів⁴.

Структура негативних симптомів багатовимірна, і дані досліджень, як правило, підтверджують правомірність використання моделі, яка базується на оцінці 2-5 факторів¹⁷.
Найстабільніші та найвідтворюваніші моделі ґрунтуються на 2 факторах, які можна об’єднати у субдомени:
• знижена експресія (сплощений афект та алогія);
• абулія, асоціальність, ангедонія.
Описане вище дослідження, в якому порівнювали дію карипразину та рисперидону, було оцінене за допомогою створення декількох моделей, які базувалися на факторах PANSS^13,18-23. У всіх факторних моделях було продемонстроване статистично значуще покращення при застосуванні карипразину, порівняно з рисперидоном⁴.

Можливості монотерапії карипразином та переваги вибору даного препарату для лікування пацієнтів з домінуючими негативними симптомами були обґрунтовані результатами досліджень³.
Прийом карипразину може сприяти полегшенню негативних симптомів шизофренії, хронічних проявів хвороби, які істотно знижують якість життя пацієнта.
До теперішнього часу вважалося, що негативні симптоми погано відповідають на терапію. Не у всіх пацієнтів при прийомі того чи іншого антипсихотика спостерігалося купірування негативних симптомів. З огляду на наявність незадоволеної медичної потреби, спираючись на дані досліджень³, карипразин був запропонований в якості першого кроку в лікуванні негативних симптомів шизофренії²⁴. Однак не варто забувати і про потенціал додаткових методів терапії.

(Реагіла® УКР: UA/17545/01/01, UA/17545/01/02, UA/17545/01/03, UA/17545/01/04 від 12.08.2019) №1772 від 12.08.2019. З інструкцією можна ознайомитися на сайті