Призначення антипсихотичних препаратів – основний метод лікування шизофренії.

Починаючи з 1950 років, коли випадково була відкрита додаткова фармакологічна властивість хлорпромазину, – антипсихотична дія, зареєстровано вже понад 30 препаратів-антипсихотиків.

Незважаючи на те, що ці лікарські засоби значно відрізняються один від одного профілями афінності до рецепторів, усі антипсихотичні препарати впливають на дофамінові D₂-рецептори. Такий механізм дії дозволить досягти терапевтичного ефекту ¹. 

Клінічна ефективність типових антипсихотичних препаратів, судячи з усього, залежить від високої афінності та повної антагоністичної активності щодо дофамінових D₂-рецепторів. Завдяки такій властивості, типові антипсихотики дозволяють купірувати позитивні симптоми шизофренії. Однак дані ліки можуть не полегшувати негативні й когнітивні симптоми шизофренії.

При застосуванні препаратів також часто виникають небажані явища, такі як естрапірамідні симптоми (ЕПС). Вони розвиваються через антагоністичну активність ліків щодо дофамінових рецепторів нігростріарного шляху².

Як і типові антипсихотичні препарати, атипові антипсихотичні препарати вважаються антагоністами D₂-рецепторів. Але при цьому впливають і на інші нейрорецептори².

Деякі з цих препаратів мають високу афінність до серотонінових 5-HT_2A-рецепторів, можуть бути агоністами щодо D₂– і D₃-рецепторів¹.

Застосування атипових антипсихотиків рідше пов’язане з появою ЕПС2.

Як типові, так і атипові антипсихотичні препарати діють як повні антагоністи D₂-рецепторів, хоча їх афінність істотно відрізняється.

Прийнято вважати, що різноманітність симптомів шизофренії визначає поєднання гіпоактивації та гіперактивації дофамінових шляхів. Крім того, різноспрямована активність у дофамінергічних шляхах (нігростріарному або тубероінфундибулярному), які можуть не бути задіяні в патогенезі шизофренії, здатна спровокувати серйозні небажані явища (наприклад, ЕПС, гіперпролактинемію, загострення негативних і когнітивних симптомів).

З огляду на дані нюанси, препарат, який буде коригувати нейротрансмісію дофаміну альтернативним способом, може мати терапевтичні переваги, порівняно із застосуванням антипсихотичних засобів першого і другого покоління².

І такі ліки вже є. Речовини арипіпразол, брекспіпразол та карипразин діють за допомогою часткового агонізму щодо дофамінових D₂– і D₃-рецепторів та являють собою третє покоління антипсихотичних препаратів¹.

Часткові агоністи займають нішу між повними агоністами та антагоністами. Повні агоністи зв’язуються з рецепторами і призводять до біологічної відповіді. Антагоністи блокують дію ендогенних нейротрасмітерів та екзогенних агоністів, хоча не дають ефекту за відсутності агоністів. Часткові агоністи мають нижчу внутрішню активність, порівняно з повними агоністами. За відсутності повного агоніста вони діють як часткові агоністи, зв’язуються з рецепторами, спричиняючи відповідь, хоча й менше виражену, ніж у повних агоністів.

При цьому за наявності повного агоніста часткові агоністи демонструють потенціал антагоністів, зменшують дію повних агоністів ^2,3.

Джерела:
¹Lambert, D. G. Drugs and receptors. Contin. Educ. Anaesthesia, Crit. Care Pain 4, 181–184 (2004).
²Lieberman, J. A. Dopamine partial agonists: A new class of antipsychotic. CNS Drugs 18, 251–267 (2004);

Ефект часткових агоністів розвивається через стабілізацію дофамінової системи.
Частковий агоніст повинен діяти як функціональний антагоніст у мезолімбічному шляху, де надлишок дофаміну провокує позитивні симптоми шизофренії. І, навпаки, бути функціональним агоністом у мезокортикальному шляху, де знижена активність дофаміну може бути пов’язана з негативними симптомами і когнітивними порушеннями.
Відсутність вираженої блокади D₂-рецепторів у нігростріальній та тубероінфундибулярній ділянках дозволяє полегшити побічні ефекти (екстрапірамідні розлади, гіперпролактинемію)².

Для того, щоб терапія антипсихотиками була результативною, необхідно впливати не менше ніж на 50% дофамінових рецепторів. Але вплив на 85% рецепторів вже провокує ризик розвитку ЕПС та інших небажаних явищ. Таким чином, оптимальний терапевтичний інтервал – це вплив препарату на 60%-80% дофамінових D₂-рецепторів. Однак це правило не поширюється на лікування клозапіном і частковими агоністами дофамінових рецепторів¹. 
Дія клозапіну пов’язана з дією приблизно на 40% стріатальних дофамінових D₂-рецепторів. Навпаки, арипіпразол та карипразин окупують вищу частку (80% або більше) D₂-рецепторів.
З цього випливає, що для досягнення ефекту лікування частковими агоністами кількість залучених D₂-рецепторів має бути вищою, ніж при лікуванні антагоністами дофаміну.
Це може бути обумовлено тим, що часткові агоністи мають нижчу внутрішню активність, порівняно з дофаміном, щодо D₂-рецепторів.
Така особливість призводить до загального функціонального антагонізму, аналогічного впливу антагоністів у терапевтичних дозах ¹.

Важливо відзначити, що всі показники зазначаються приблизно. Отримати точні кількісні відомості про процеси в головному мозку не можна.
Крім того, вимірювання in vitro не дозволяють відобразити умови in vivo, оскільки дофамінові рецептори не ізольовані, взаємодіють з деякими іншими рецепторами і білками трансдукції ⁶.

Усі антипсихотичні препарати здатні зв’язуватися з дофаміновими D₂-рецепторами. Але частина лікарських засобів також мають афінність до дофамінових D₁– і D₃-рецепторів.
В цілому, клінічно значима спорідненість до дофамінових рецепторів визначається відносною активністю ліків щодо ендогенного дофаміну в рецепторах (наприклад, якщо антипсихотик має нижчий ступінь зв’язування з рецепторами, ніж дофамін, він навряд чи матиме необхідний вплив на організм пацієнта).
Що стосується активності препаратів щодо D₁– і D₃-рецепторів, то клінічна ефективність також визначається, залежно від відносної активності зв’язування з даними рецепторами, порівняно з впливом на D₂-рецептори.
Якщо лікарський препарат має нижчу афінність до D₁– та/або D₃-рецепторів, порівняно з D₂-рецепторами, то ефект щодо D₂-рецепторів, швидше за все, буде переважати над ефектом відносно D₁– та/або D₃-рецепторів¹¹.
Багато антипсихотичних препаратів мають афінність до D₃-рецепторів, яка приблизно дорівнює або вища за афінність до D₂-рецепторів і часто нижча за афінність самого дофаміну до D₃-рецепторів.
Останнє вказує на той факт, що в ділянках мозку, збагачених дофаміном, можна очікувати лише мінімальної або нульової блокади D₃-рецепторів лікарськими препаратами. Виняток – застосування препаратів, які найактивніше зв’язуються із D₃-рецепторами. Іншими словами, для того, щоб бути клінічно дієвими, препарати повинні мати афінність до D₃-рецепторів, яка б перевершила афінність самого дофаміну.
На даний момент (2020 рік) препаратами, які, ймовірно, мають клінічно значиму спорідненість до D₃-рецепторів і схвалені для лікування хворих на шизофренію, є карипразин і, можливо, блонансерин (препарат для лікування психозу, який продається тільки в Японії)12. Передбачається, що зниження вивільнення дофаміну в лімбічній системі пов’язане з ангедонією, депресивними станами, відсутністю мотивації та неможливістю отримувати задоволення.
Результати досліджень на тваринах узгоджуються із цим припущенням. Досліди засвідчили, що антагонізм D₃-рецепторів покращує когнітивні функції, настрій і мотивацію.
Клінічні дослідження карипразину виявили, що препарат може сприяти полегшенню негативних симптомів шизофренії¹¹.

Інші дофамінові рецептори, крім D₂– і D₃-рецепторів1, також можуть мати істотний вплив на клініку шизофренії. Наприклад, прийнято вважати, що дофамінові D₁-рецептори залучені до реалізації функції уваги, короткочасної пам’яті та довільної дії. Теоретично, препарати, які блокують або надмірно стимулюють D₁-рецептори, можуть порушувати природну регуляцію D₁-рецепторів, що, ймовірно, здатне спровокувати когнітивну дисфункцію.
Очевидно, що когнітивна дисфункція – явно небажаний ефект застосування препаратів, які блокують D₁-рецептори. Особливо подібний негативний вплив небезпечний для пацієнтів із розладами шизофренічного спектру або біполярним розладом.
Різні антипсихотики блокують дофамінові D₁-рецептори по-різному: 0% – дія галоперидолу; близько 25% – рисперидону; до 60% – правомірно для клозапіну1.
Деякі антипсихотики мають афінність до дофамінових D₁-рецепторів, подібну до їхньої спорідненості з D₂-рецепторами, яка перевищує афінність дофаміну до D₁-рецепторів. Це може вказувати на потенційну можливість клінічно значущої блокади D₁-рецепторів при прийомі терапевтичних доз ліків ¹².
Деякі з препаратів, які потенційно демонструють клінічно значущу блокаду D₁-рецепторів, також у різному ступені впливають на мускаринові, холінергічні та гістамінові рецептори. Це може збільшити потенціал даних препаратів при усуненні когнітивної дисфункції у хворих на шизофренію.
Але, варто пам’ятати, що можливості застосування препаратів, які переважно діють на D₁-рецептори, ще недостатньо вивчена ¹².

D₄ рецептори присутні в тих же ділянках головного мозку, що й D₂-рецептори, але, ймовірно, у нижчих концентраціях.
Клозапін являє собою унікальний препарат. Він відрізняється високою афінністю до D4-дофамінових рецепторів, а також блокує D₂-рецептоптори. Порівняно з іншими антипсихотичними засобами, клозапін має найбільшу спорідненість саме до дофамінових D₄-рецепторів.
Однак, на практиці ефективність виборчих антагоністів дофамінових D₄-рецепторів у якості антипсихотичних засобів до теперішнього часу не доведена¹.
Крім того, недостатньо вивчений вплив на D₅-рецептори. .

(Реагіла® УКР: UA/17545/01/01, UA/17545/01/02, UA/17545/01/03, UA/17545/01/04 від 12.08.2019)