Вчені продовжують вивчати механізми дії всіх антипсихотичних препаратів¹.
Але у випадку з карипразином, на підставі його рецепторного профілю, проведених досліджень (доклінічних досліджень in vivo та даних позитронно-емісійної томографії), отримано великий обсяг даних, який дозволяє говорити про можливі шляхи впливу карипразину на симптоми шизофренії.

Терапевтичний ефект карипразину забезпечується комбінацією часткового агонізму відносно дофамінових D₃– і D₂-рецепторів і серотонінових 5-HT_1А-рецепторів, з одного боку, та антагонізму відносно серотонінових 5-HT_2B– і 5-HT_2A-рецепторів, з другого^1,2. Карипразин характеризується низькою афінністю до серотонінових 5-НТ_2C– і α1-адренорецепторів. Також карипразин не має істотної афінності до мускаринових холінергічних рецепторів^1,2.

Прийнято вважати, що антипсихотичні препарати ефективні відносно позитивних симптомів шизофренії та менш дієві при негативних і когнітивних симптомах захворювання.
Дослідження на моделях з тваринами дозволили зробити припущення, що дофамінові D₃-рецептори відіграють важливу роль у регуляції когнітивних функцій, настрою та здатності до соціальної взаємодії³.
Більшість доступних нині антипсихотичних препаратів мають низьку спорідненість до D₃-рецепторів, порівняно з афінністю до D₃-рецепторів безпосередньо самого дофаміну. Отже, препарати не блокують дофамінові D₃-рецептори в головному мозку³.
Відмінною рисою карипразину є те, що він впливає на D₃-рецептори активніше, ніж безпосередньо дофамін. У цілому, застосування карипразину здатне призвести до блокади D₃-рецепторів^4-8. Є припущення, що дана фармакологічна дія карипразину може сприяти прокогнітивному та антидепресивному результату лікування.
Дію карипразину було продемонстровано під час поведінкових доклінічних досліджень на моделях з тваринами. Вчені вивчили вплив речовини на негативні симптоми шизофренії та можливість полегшення поведінкових і когнітивних розладів ^9–14.
Було виявлено, що дієвість карипразину частково залежить від його активності щодо дофамінових D₃-рецепторів. Вплив речовини на ангедонію та когнітивні порушення був очевидним у диких мишей, але не у мишей із заблокованими D₃-рецепторами^10,14.

У фармакологічно ефективних дозах карипразин демонструє відносно однакову дію як на D₃-, так і D₂-рецептори. Даний факт підтвердили й доклінічні дослідження in vivo на людині, які проводилися за допомогою позитронно-емісійної томографії (ПЕТ)¹⁵.
Дозозалежний вплив на дофамінові D₂– і D₃-рецептори спостерігався у пацієнтів з шизофренією, які отримували карипразин у діапазоні терапевтичних доз¹.
У ділянках мозку з вищою експресією D₃-рецепторів карипразин продемонстрував переважне зв’язування із D₃-рецепторами, а не з D₂-рецепторами¹⁵.
Афінність багатьох лікарських засобів до D₃-рецепторів приблизно схожа з їхньою афінністю до D₂-рецепторів, але, в основному, нижча, ніж афінність дофаміну до D₃-рецепторів³.
Таким чином, можливість переважного зв’язування із D₃-рецепторами характерна лише для карипразину. У головному мозку в присутності дофаміну D₃-рецептори можна заблокувати також виключно карипразином, інші антипсихотики даною дією не відрізняються^3,4.
Що стосується безпечності застосування карипразину, то блокада нігростріарного або тубероінфундибулярного шляхів, пов’язана з екстрапірамідними симптомами (ЕПС) та підвищеним рівнем пролактину, потенційно може бути попереджена при застосуванні часткового агоніста дофамінових рецепторів¹⁶, яким і є карипразин. Виходячи з цього припущення, можна було б зробити висновок, що карипразин зумовлює менше побічних ефектів. Але в клінічних дослідженнях було вивлено, що терапія карипразином здатна призводити до підвищення частоти виявлення ЕПС та акатизії¹⁷. Причина такого впливу на організм поки не відома¹⁶. А ось рівень пролактину дійсно під час лікування не змінюється¹⁷.

In vitroкарипразин проявляє часткову агоністичну активність щодо D₃-рецепторів¹. Варто зазначити, що більша частина D₃-рецепторів локалізується у ділянках мозку, в яких при шизофренії присутній надлишок дофаміну (мезолімбічна дофамінергічна система)^15,18. Карипразин діє як функціональний антагоніст даних рецепторів. Антагонізм щодо D₃-рецепторів пов’язаний з прокогнітивною, антидепресивною дією та призводить до зменшення вираженості негативних симптомів³. Але, при шизофренії може бути присутнім і зниження кількості дофаміну в головному мозку¹⁸.

Негативні симптоми та когнітивні порушення можуть бути пов’язані з гіподофамінергічним станом у префронтальній корі (ПФК)¹⁸.
Причиною цього явища може стати знижене вивільнення дофаміну в ПФК через активацію пресинаптичних дофамінових D₃-ауторецепторів у вентральній ділянці покришки (ВДП)³.
Існує думка, що антагоністи/часткові агоністи D₃-рецепторів здатні блокувати інгібування цих нейронів, що, в свою чергу, призводить до підвищення рівня дофаміну в ПФК і врівноважує низький рівень дофаміну³.
Подібне підвищення рівня дофаміну дозволяє усунути дефіцит дофаміну. Це сприяє полегшенню негативних симптомів шизофренії та когнітивних розладів. На цьому тлі також існує ймовірність активації D₁-рецепторів у ПФК, не активних в умовах низького рівня дофаміну через низьку афінність дофаміну до цих рецепторів³.
Однак, результати доклінічних досліджень карипразину в моделях на тваринах підтвердити викладену вище гіпотезу не змогли^19-26.
Але до кінця від гіпотези не відмовилися. Була висунута теорія, що у людей спостерігається ефект, відмінний від впливу карипразину на тварин. Механізми і функціональні наслідки передачі соматодендритного дофаміну до ВОП, як повідомляється, відрізняються у різних видів.
Можна очікувати, що ці відмінності in vivo здатні вплинути на активність мезокортиколімбічної дофамінової системи та на подальше термінальне вивільнення дофаміну ²⁷.

Незважаючи на відносно низьку експресію D3-рецепторів у ПФК^28-29, існують дані, які свідчать про те, що D₃-рецептори в ПФК можуть модулювати функцію ПФК і впливати на когнітивні функції^5,6.
Дослідження на тваринах засвідчили, що при введенні антагоністів D₃-рецепторів у ПФК гризунів спостерігається полегшення негативних симптомів і когнітивних розладів.
Ефект від введення досліджуваного засобу не спостерігався у прилеглому ядрі або в смугастому тілі^30,31. Це дозволяє припустити, що антагонізм щодо D₃-рецепторів у ПФК має прокогнітивний ефект.
Подібна здатність D3-рецепторів модулювати настрій і когнітивні функції, незважаючи на низьку експресію, може бути пов’язана з особливою прихильністю D3-рецепторів у ПФК.
Було показано, що D₃-рецептори відіграють особливу роль у регуляції збудливості в пірамідальних клітинах шару⁵ у ПФК³² . Інше дослідження виявило, що агоністи D3-рецепторів пригнічують збудливість каналу Cay3 вихідного сегмента аксона за допомогою аррестин-залежного механізму³³.
У сукупності ці результати свідчать про те, що антагонізм карипразину до постсинаптичних D₃-рецепторів у ПФК може призводити до полегшення негативних симптомів та покращувати когнітивні функції шляхом модулювання потенціалів дії глутаматних нейронів і нейротрансмісії глутамату.
Даний висновок підкріплюється позитивними висновками щодо того, що карипразин здатний усувати фенциклідин-індуковані когнітивні порушення. Це підтвердили при дослідженні поведінкових аспектів у моделях на тваринах^11,14

Карипразин має два фармакологічно активні метаболіти, дія яких подібна до дії карипразину, – дезметилкарипразин (DCAR) та дидезметилкарипразин (DDCAR)¹. Загальна експозиція карипразину (сума карипразину та його метаболітів, DCAR і DDCAR) досягає 50% від експозиції у рівноважному стані приблизно через 1 тиждень щоденного прийому, тоді як 90% від експозиції у рівноважному стані досягається через 3 тижні.
Експозиція у рівноважному стані DDCAR приблизно в 2-3 рази вища, ніж експозиція карипразину, а експозиція DCAR становить приблизно 30% від експозиції карипразину ¹.
Карипразин, DCAR і DDCAR, в основному, виводяться за допомогою печінкового метаболізму (CYP3A4 і CYP2D6). Період напіввиведення становить близько 2 днів для карипразину і DCAR, 8 днів для DDCAR та близько 1 тижня для карипразину. Загальна концентрація карипразину в плазмі крові поступово знижується після припинення або перерви в прийомі препарату. Загальна концентрація карипразину в плазмі крові знижується на 50% приблизно через 1 тиждень, і більше ніж на 90% через 3 тижні. ¹

(Реагіла® УКР: UA/17545/01/01, UA/17545/01/02, UA/17545/01/03, UA/17545/01/04 від 12.08.2019) №1772 від 12.08.2019. З інструкцією можна ознайомитися на сайті