Дана гіпотеза була заснована на непрямих доказах – видимих змінах у стані пацієнта на тлі лікування антипсихотичними препаратами.
Сучасне уявлення сформувалося в результаті цілеспрямованих клінічних спостережень, що дозволило краще розібратися в патофізіологічних механізмах перебігу шизофренії ³.

Дофамін впливає на велику кількість рецепторів, які задіяні в реалізації психічних та неврологічних функцій. Наприклад, можна виявити наступні взаємозв’язки. Ділянка головного мозку – психічні функції та можливі відхилення, які можуть виникнути:
· префронтальна кора головного мозку – когнітивні функції⁵, мотиваційна сфера, підкріплення ^6–10, негативні симптоми шизофренії ¹¹, дорсальний відділ смугастого тіла – регуляція рухової активності¹²;
симптоми хвороби Паркінсона ¹, дистонія ¹;
вентральний відділ смугастого тіла – мотиваційна сфера, підкріплення ^6–10, позитивні симптоми шизофренії ^11,13, симптоми біполярного розладу ¹⁴, депресії⁸, адиктивні розлади ¹⁵, синдром дефіциту уваги та гіперактивності ¹⁶), Психотропні препарати, які впливають на дофамінові рецептори, можуть полегшувати симптоми психологічних захворювань.
Необхідне подальше вивчення впливу дофаміну на відділи головного мозку для кращого розуміння особливостей дії антипсихотичних препаратів у процесі терапії шизофренії ⁴.

Існує 5 типів дофамінових рецепторів. Їх можна розділити на 2 основні групи:
· D₁-подібні рецептори. Це D₁ і D₅-рецептори.
· D₂-подібні рецептори: D₂, D₃ і D₄-рецептори.
Вважається, що патофізіологічні процеси при шизофренії пов’язані з D₂-, D₃– і D₁-рецепторами.
Дофамінові рецептори мають різну дію на внутрішньоклітинні сигнали молекули (вторинні месенджери). Один тип рецепторів здатний загальмувати проходження імпульсу, інші, навпаки, активувати⁴. Так, D₁-рецептори стимулюють цАМФ (циклічний аденозинмонофосфат), D₂– і D₃-рецептори інгібують цей вторинний месенджер.
Таким чином, дофамінові D₁-, D₂– і D₃-рецептори впливають на різні нейробіологічні функції. Це дозволяє нейромедіатору дофаміну контролювати різні фізіологічні, поведінкові та патологічні стани ^4,17.

Кожен підтип дофамінових рецепторів, крім диференційних функцій, має різну афінність до дофаміну.
Згідно з відомостями, які містяться в базі даних PDSP Ki, найвищу аффінність мають дофамінові D₃-рецептори¹⁹ Середню афінність мають D₂^19,20, D₄²¹, та D₅-рецептори.¹⁸ Найнижча афінність – у D₁-рецепторів.^4,18,19

Крім відмінностей в афінності, спостерігається й особливий розподіл рецепторів, залежно від їх підтипу.
Наприклад, передбачається, що гіперактивне вивільнення дофаміну в постсинаптичних D₂-рецепторах у вентральному відділі смугастого тіла провокує позитивні симптоми психозу. Як підсумок, дофамінові D₂-рецептори являють собою основну мішень для більшості антипсихотичних препаратів, які використовуються для лікування шизофренії.
D₃-рецептори виявляються в лімбічній системі, гіпоталамусі та вентральній ділянці покришки/чорній речовині – ділянках, які, як вважається, беруть участь у регуляції когнітивних функцій, настрою та мотивації.
У префронтальній корі, де експресія дофамінових D₂ і D₃-рецепторів незначна, нейротрансмісія дофаміну суворіше контролюється постсинаптичними D₁-рецепторами.

У головному мозку людини існує 4 основні дофамінергічні шляхи: мезолімбічний, мезокортикальний, нігростріарний та тубероінфундибулярний²⁷:

Дофамінова гіпотеза шизофренії свідчить про те, що гіперактивна нейротрансмісія дофаміну в підкіркових та лімбічних ділянках головного мозку пов’язана з позитивними симптомами шизофренії³⁰.
Гіпофункціональність мезокортикальних проекцій дофаміну в префронтальну кору може більше відповідати за негативні й когнітивні симптоми шизофренії ^31,32.

Для пояснення порушень регуляції дофаміну, які можуть лежати в основі патофізіології шизофренії, було запропоновано кілька теорій^33,34. Так, дослідження виявили, що поява симптомів хвороби може бути пов’язана з порушенням регуляції глутамату, що призводить до дофамінергічного дисбалансу³⁵.

Дослідження підтверджують, що збільшення нейротрансмісії дофамінових D2-рецепторів у підкірковій та лімбічній ділянці мозку може сприяти проявам позитивних симптомів шизофренії^31,32.
Але варто пам’ятати, що механізми, які спричиняють негативні й когнітивні симптоми шизофренії, все ще недостатньо вивчені.
Наразі передбачається, що знижене вивільнення дофаміну в префронтальній корі спричиняється активацією пресинаптичних дофамінових D₃-ауторецепторів у вентральній ділянці покришки, пов’язаної з префронтальною корою.
Серед різноманітних підтипів дофамінових рецепторів D₃-рецептори мають найбільшу афінність до дофаміну.
На відміну від D₁– або D₂ рецепторів, стимуляція D₃-рецепторів можлива навіть в умовах зниженого вивільнення дофаміну. Це може впливати на випадкові викиди дофаміну.
Блокування цього ослаблення перешкоджає інгібуванню вивільнення дофаміну й посилює нейротрансмісію.
Це збільшення кількості дофаміну може усунути гіподофамінергічний стан і призвести до полегшення негативних та когнітивних симптомів шизофренії за допомогою активації D₁-рецепторів у префронтальній корі, неактивних в умовах низького рівня дофаміну ³².
Під час дослідів на тваринах, включаючи дослідження на приматах, було показано, що оптимальний ефект щодо покращення когнітивних функцій досягається при оптимізації активності D₁-рецептора в префронтальній корі.
Надлишкова кількість дофаміну, а також його недостатня кількість у кортикальних D₁-рецепторах, може бути пов’язана з когнітивною дисфункцією.
Існує припущення, що лікарські засоби, які блокують або надмірно стимулюють D₁-рецептори, можуть провокувати порушення балансу нейротрансмісії дофаміну в кіркових синапсах і спричиняти когнітивні, негативні симптоми шизофренії та афективні розлади.
Також можливо, що антагоністи D₃-рецепторів можуть перешкоджати інгібуванню вивільнення дофаміну й гармонізувати кортикальні ланцюги. Дана дія потенційно здатна регулювати вираженість когнітивних, негативних симптомів шизофренії та афективних розладів⁴.